ثيوستريبتون

ثيوستريبتون|مثبط FOXM1|مجمع ياب/TEAD/FOXM1|الببتيد المضاد للورم|العلوم-الببتيد

【الخصائص】مسحوق أبيض أو-أبيض
【النقاء】 أكبر من أو يساوي 95%
【العبوة】5 مجم، 10 مجم
【التخزين: 2-8 درجة، تخزين -20 درجة، تخزين محكم الغلق
【مزيد من المعلومات] سعر الببتيد، معلومات التسلسل، التركيب الكيميائي، الوزن الجزيئي، مؤلفات البحث العلمي، يرجى الاستفسار عبر البريد الإلكتروني

تم التعرف مؤخرًا على ثيوستريبتون (TST)، وهو مضاد حيوي ببتيد حلقي ثيازول من Streptomyces، كمثبط محدد لعامل النسخ FOXM1، وهو عامل نسخ الجين الورمي الرئيسي الذي ينظم تقدم دورة الخلية، واستقرار الجينوم، وإصلاح الحمض النووي، ويتم التعبير عنه بشكل كبير في الأورام المختلفة، ويرتبط ارتباطًا وثيقًا بتكوين الأورام والتقدم ومقاومة الأدوية. يرتبط هذا المركب مباشرة ببروتين FOXM1، ويقلل من نشاطه النسخي، وينظم تعبير FOXM1 على مستوى النسخ والمعزز؛ يرتبط FOXM1 بالمجمع النسخي YAP/TEAD، ويلعبان معًا دورًا نسخيًا في المناطق التنظيمية للجينات الخاضعة للتحكم في دورة الخلية، مما يؤثر على تكاثر الخلايا. استنادًا إلى الآلية المذكورة أعلاه، يُظهر هذا المضاد الحيوي نطاقًا واسعًا من التطبيقات في أبحاث مكافحة-الأورام.

دراسة آلية الاستهداف المباشر لـ FOXM1
أظهرت دراسة نشرت في مجلة Nature Chemistry عام 2011 أن الثيوستريبتون يتفاعل بشكل مباشر مع بروتين FOXM1 الموجود في خلايا سرطان الثدي البشرية MCF-7. أظهر التحليل البيوفيزيائي أنه يرتبط على وجه التحديد بـ FOXM1 ويمنع ارتباط FOXM1 بالمواقع الجينومية المستهدفة في المقايسات الخلوية. هذه الدراسة هي الأولى التي توضح طريقة عمل هذا المركب في استهداف FOXM1 على المستوى الجزيئي. كشفت دراسة أخرى أنه يخفض-مستويات البروتين FOXM1 من خلال الآليات المعتمدة على الأكسدة والاختزال والبروتيزوم-، وتم منع التنظيم السفلي بواسطة مضادات الأكسدة NAC ومثبط البروتيزوم MG132.

دراسات النسخ المعقدة YAP/TEAD/FOXM1
وجدت دراسة نشرت عام 2017 في مجلة أمراض الجهاز الهضمي أنه في خلايا سرطان الخلايا الكبدية، يحفز YAP/TEAD4 ملفات تعريف التعبير الجيني لعدم الاستقرار الصبغي من خلال تحريض وربط FOXM1. أدى تثبيط FOXM1 مع الثيوستريبتون أو حصار تفاعل YAP - TEAD4 مع Verteporfin إلى تقليل نمط التعبير الجيني لعدم الاستقرار الصبغي. أدى حقن هذا العامل في الفئران المعدلة وراثيا YAPS127A إلى تقليل نمو الكبد الزائد وعلامات عدم الاستقرار الصبغي، مما يشير إلى أن استهداف هذا المركب قد يكون استراتيجية جديدة لعلاج سرطان الخلايا الكبدية.

تحريض إيقاف دورة الخلية ودراسات موت الخلايا المبرمج
حث الثيوستريبتون بشكل انتقائي على إيقاف دورة خلايا سرطان الثدي في مرحلتي G₁ وS وأدى إلى موت الخلايا من خلال التنظيم السفلي لـ FOXM1، بينما لم يكن له أي تأثير على تعبير FOXM1 وانتشاره في الخلايا الظهارية الثديية غير -المتحولة MCF-10A، مما يظهر سمية انتقائية للخلايا السرطانية. في سرطان الخلايا الحرشفية الحنجرية (LSCC)، يمنع هذا المركب بقاء الخلية بطريقة تعتمد على الجرعة - والوقت -، ويحفز توقف دورة الخلية في الطور S وتثبيط تخليق الحمض النووي، ويحفز موت الخلايا المبرمج عبر الميتوكوندريا -المسار الداخلي-المعتمد على الكاسبيز والمسار الخارجي المعتمد على فاس. في نموذج طعم أجنبي LSCC للفأر العاري، أدى العلاج بهذا المضاد الحيوي إلى تثبيط تكوين الأورام والانتشار وموت الخلايا المبرمج بشكل كبير.

دراسة سرطان الثدي السلبي الثلاثي (TNBC).
في خلايا MDA-MB-231 TNBC، أحدث الثيوستريبتون تشوهات في المغزل الانقسامي، والتوقف الانقسامي، وموت الخلايا المبرمج، وعزز بشكل كبير السمية الخلوية للباكليتاكسيل، وظل فعالًا في خطوط الخلايا المقاومة للباكليتاكسيل. أظهرت دراسة أجريت عام 2022 أن هذا العامل وحده يثبط بشكل كبير نمو الورم، ورم خبيث في الرئة، وعدد بؤر الورم في نموذج زرع الجينات 4T1 TNBC، ويمنع تعبير FoxM1.

الجمع بين تعاطي المخدرات ودراسات عكس مقاومة الأدوية
أدى ثيوستريبتون، بالاشتراك مع مثبط PARP أولاباريب، إلى انخفاض أكبر في قابلية بقاء الخلايا في خلايا سرطان الثدي عن طريق زيادة التكسر المزدوج لشريط الحمض النووي- مقارنة بالعامل الفردي. في سرطان المبيض المقاوم للعلاج الكيميائي-، ينظم هذا المركب -FOXM1 ويستهدف CCNB1 وCDC25B، وأظهر تأثيرات تآزرية بالاشتراك مع باكليتاكسيل وسيسبلاتين. بالإضافة إلى ذلك، فقد نجح في تنظيم التعبير عن علامات الخلايا الجذعية للساركوما العظمية وعزز حساسية الدواء للسيسبلاتين.

إجراء أبحاث على أنواع الأورام الأخرى
يعزز الثيوستريبتون الاستجابة المناعية المضادة للورم في سرطان القنوات الصفراوية داخل الكبد من خلال إعادة برمجة FOXM1-للبلاعم المرتبطة بالورم والمستقطبة نحو النمط الظاهري M1. في سرطان المعدة، أدى تثبيط الإجهاد التأكسدي الناجم عن FOXM1 والبلعمة الذاتية وموت الخلايا المبرمج إلى إبطاء تكاثر الخلايا والهجرة والغزو وتولد الأوعية بشكل كبير. في نموذج طعم أجنبي تحت الجلد لسرطان البنكرياس، أدى العلاج بجرعة 17 ملغم/كغم من هذا المضاد الحيوي إلى تثبيط نمو الورم بشكل كبير.