شوائب سيماجلوتيد

شوائب سيماجلوتيد|مكافحة شوائب سيمجلوتيد|التوليف المخصص للشوائب وتأكيد الهيكل|العلوم-الببتيد

التحكم في الشوائب من Soma Lutide (Simeglutide) - لدراسة جودة الدواء GLP-1، تقديم دواء عام. يوفر Science-الببتيد تركيبًا مخصصًا للشوائب ذات الصلة بـ Soma Lutide، بما في ذلك الببتيدات المفقودة، والشوائب المؤكسدة، ومنتجات تقشير الأحماض الدهنية، والشوائب المرتبطة بسلسلة PEG، وما إلى ذلك، مصحوبة ببيانات التأكيد الهيكلية. يمكننا دعم بحث ملف تعريف الشوائب الخاص بك. مرحبا بكم في الاتصال بنا.

لقد اشتعلت النيران في سيماجلوتايد (المعروف أيضًا باسم سيماجلوتايد) هذه السنوات. تعتمد شركة Novo Nordisk عليها لدفع القيمة السوقية إلى ثاني مصنعي الأدوية المحلية الببتيدية في العالم، ولا يكاد يحدق بها. شكل الجرعة عن طريق الفم وشكل الجرعة عن طريق الحقن كلها أسواق كبيرة. بعد انتهاء صلاحية براءة الاختراع، من يمكنه إجراء أبحاث الجودة أولاً، ومن ستتاح له الفرصة للحصول على أول عام.

 

ومع ذلك، فإن دراسة جودة السوماتوستاتين، بصراحة، أكثر صعوبة من دراسة العديد من الببتيدات. وهو عبارة عن 31-ببتيد مع سلسلة من الأحماض الدهنية (حمض أوكتاديكانديويك) ورابط PEG. يحدد هذا الهيكل أن طيف الشوائب الخاص به غني بشكل خاص - بالببتيدات المفقودة، والشوائب المؤكسدة، ومنتجات تساقط الأحماض الدهنية، والشوائب المرتبطة بسلسلة PEG، ويجب أن يكون لكل من dimers عنصر تحكم، ويجب أن يكون كل منها واضحًا. على وجه الخصوص، تعتبر سلسلة PEG، التي لا توجد في الببتيدات العادية، فريدة من نوعها بالنسبة للسومالوتيد.

 

لقد تراكمت لدينا الكثير من الخبرة في تركيب الشوائب الببتيدية المعقدة. لقد تخصصنا في دراسة السوماتوستاتين، ونعرف ما هي الصعوبات في ملف الشوائب وما هي عناصر المراقبة الأساسية. يمكننا تخصيص تركيب العديد من عناصر التحكم في شوائب Semaglutide وفقًا لاحتياجاتك، مع بيانات التأكيد الهيكلية، ومساعدتك في تحديد الطريقة، بحيث تكون أقل احتمالية أن يتم إصدار ملحق لك عند التقديم.

يحدد التركيب الجزيئي للسوماتوستاتين أن شكل الشوائب الخاص به أكثر تعقيدًا بكثير من الببتيدات العادية. عندما نقوم بدراسات الشوائب، فإننا نركز بشكل أساسي على هذه الفئات:

الببتيد المفقود
الأحماض الأمينية الـ 31، التي يتم فقدان أي منها أثناء عملية التركيب، هي شوائب. تم توزيع أوقات الاحتفاظ بالببتيدات المفقودة على HPLC على نطاق واسع، مع قطبية مختلفة للببتيدات المفقودة في مواقع مختلفة. بعضها مفقود عند الطرف N-، وبعضها في المنتصف، وبعضها بالقرب من موقع ارتباط الأحماض الدهنية. لقد تلقينا طلبًا من أحد العملاء الذي طلب عشرات الببتيدات المفقودة أو نحو ذلك في مواضع مختلفة لتحديد موقع جميع الشوائب المفقودة المحتملة في العملية.

أكسدة الشوائب
يحتوي السومالوتيد على الميثيونين (Met) في تسلسله، وهو عرضة للأكسدة إلى سلفوكسيد ومن ثم إلى السلفون. غالبًا ما تظهر الشوائب المؤكسدة في دراسات الثبات وتنمو بعد فترة من الزمن. لقد أجرينا مقارنة، في ظل ظروف متسارعة لمدة شهر، يمكن أن تنمو ذروة الأكسدة إلى أكثر من 0.3%، دون تحكم.

منتجات التخلص من الأحماض الدهنية
ترتبط السلسلة الجانبية للأحماض الدهنية (حمض الأوكتاديكانديويك) من السوماتوستاتين بالليسين من خلال رابط، وقد يتم التخلص من هذا التعديل جزئيًا أثناء التخليق أو التخزين. والأمر الأكثر إشكالية هو أن التساقط يمكن أن يحدث في مواقع مختلفة - بين الحمض الدهني والرابط، وبين الرابط والببتيد - مما يؤدي إلى شوائب مختلفة. لقد قمنا بتركيب العديد من الشوائب المتعلقة بالأحماض الدهنية-لعملائنا، بدءًا من التساقط الكامل وحتى جزء صغير فقط.

سلسلة PEG-شوائب ذات صلة
هذا هو النوع الأكثر تحديدًا من الشوائب في السوماتوستاتين. يحتوي على رابط PEG (بولي إيثيلين جلايكول)، وقد تنكسر سلسلة PEG، أو تقصر، أو تتبلمر أثناء التوليف، مما يؤدي إلى سلسلة من الشوائب ذات الصلة. لا توجد هذه الشوائب في الببتيدات العادية، ولكنها خاصة بالسوماتوستاتين، ومن الصعب دراستها في دراسات الجودة. لقد صنعنا أنواعًا مختلفة من حذف سلسلة PEG، وتقصير سلسلة PEG، وأكسدة سلسلة PEG.

dimers / البوليمرات
يتجمع اثنان أو أكثر من جزيئات السوماتوستاتين معًا لتكوين ديمر أو أعلى. يبلغ الوزن الجزيئي للدايمر ضعف الذروة الرئيسية، وغالبًا ما تكون قمة واسعة في HPLC، لذلك يجب فصلها وتنقيتها بشكل خاص قبل استخدامها كعنصر تحكم. لقد قمنا بتحضير الديمرات، واستغرق الأمر عدة جولات من التنقية للوصول إلى درجة نقاء تزيد عن 95%.

إزالة الشوائب
يتم إزالة مادة الأسباراجين (Asn) والجلوتامين (Gln) بسهولة تحت الظروف الحمضية أو الحرارية، مما يؤدي إلى تكوين أيزومرات. هناك العديد من Asn وGln في تسلسل السوماتوستاتين، وغالبًا ما تظهر شوائب إزالة الرطوبة في اختبار التحلل القسري، لذلك يجب استخدام منتج التحكم لتحديد موقع الشوائب.

أيزومرات غير متجانسة
خلال تخليق السلسلة الطويلة، قد تخضع الأحماض الأمينية الفردية للسباق، مما يؤدي إلى أيزومرات غير متجانسة. عادة ما يكون محتوى هذا النوع من الشوائب غير مرتفع، لكن الخبراء سيسألون عند الإعلان، ومن الأفضل أن يكون لديك منتج تحكم للتأكيد.

العديد من هذه الشوائب لا يمكن شراؤها وتحتاج إلى تصنيعها حسب الطلب. لقد قمنا بالفعل بالكثير من المشاريع المتعلقة بتخصيص شوائب السوماتوستاتين، والتي تغطي جميع الفئات المذكورة أعلاه.

حذف سلسلة الببتيد
We synthesize whatever is missing. For example, the lysine at position 20 is missing, or the amino acid near the fatty acid attachment site is missing. We will synthesize according to your process impurity profile, and the purity is usually >95%، مع تأكيد MS وNMR. لقد قمنا بتركيب مجموعة من الببتيدات مع مسافة 5 أحماض أمينية من الطرف N- إلى الطرف C-.

أكسدة الشوائب
Met in Somatostatin is oxidized to sulfoxide or sulfone, and we can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. We can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. The purity of the product is >95%، ويمكننا توفير طيف LC-MS لتأكيد درجة الأكسدة. يتم فصل السلفوكسيد والسلفون بواسطة HPLC، ويمكننا القيام بالأمرين معًا.

منتجات التخلص من الأحماض الدهنية
هذا هو التركيز الرئيسي لشوائب السومالوتيد. قد يتم إزاحة سلسلة الأحماض الدهنية كليًا أو جزئيًا. يمكننا تجميع سلسلة من المتغيرات لمواضع مختلفة من السقوط. في واحد من أكثر المشاريع تعقيدًا التي قمنا بها على الإطلاق، طلب منا العميل تصنيع شوائب باستخدام 6 ذرات كربون مفقودة من سلسلة الأحماض الدهنية، واستغرق الأمر منا شهرين لإنجاز الأمر بشكل صحيح.

سلسلة PEG-شوائب ذات صلة
هذه هي واحدة من أصعب شوائب السوماتوستاتين، وهي أيضا قوتنا. قد تكون سلسلة PEG مفقودة، أو مختصرة، أو مكسورة، أو مؤكسدة، وقد يتم إنتاج متغيرات مختلفة. لقد قمنا بإزالة الشوائب مع فقدان سلسلة PEG تمامًا (أي de- السوماتوستاتين PEGylated)، وتم خفض المتغير بطول سلسلة PEG إلى النصف، وتأكسد المنتج الذي يحتوي على سلسلة PEG. تم منح العميل عناصر التحكم هذه، وتم تحديد نطاق الشوائب المرتبطة بـ PEG- بالكامل.

ديمر
يمكن تحضير الثنائيات التي تتكون من تفاعلات -الارتباط المتقاطع أو غير-التساهمية بطرق مختلفة وعزلها وتنقيتها لتوفير عناصر تحكم عالية النقاء. تعد عملية تنقية الديمرات شاقة، ولكن لدينا الخبرة اللازمة لمعرفة كيفية فصل المونومرات.

إزالة الشوائب
بالنسبة لمواقع Asn وGln في التسلسل، يمكننا إعداد ضوابط الشوائب المنزوعة الرطوبة عن طريق التدهور القسري أو التوليف المستهدف. الفرق في الوزن الجزيئي بعد إزالة الرطوبة هو 1 فقط، وهو أمر ليس من السهل تمييزه بواسطة مرض التصلب العصبي المتعدد، لذلك نستخدم عادة الرنين المغناطيسي النووي أو الشروط الكروماتوغرافية الخاصة للتأكيد.

دثر الشوائب المخصصة
إذا وجدت شوائب جديدة غير معروفة في بحثك، فيمكننا مساعدتك في تحليل البنية وتركيبها. أرسل إلينا العينة، وسنجري تحليل LC-MS، ونتكهن بالهيكل، ثم تركيب الاتجاه، ثم نقارن وقت الاستبقاء والطيف الكتلي لتأكيد الاتفاقية. لقد قمنا بهذه العملية عدة مرات ونسبة النجاح عالية جدًا.

تطوير الطريقة التحليلية والتحقق من صحتها
عند إعداد طريقة HPLC أو LC-MS، يلزم التحكم في الشوائب للتوطين وتحديد الفصل والتحقق من النطاق الخطي والاسترداد. بدون التحكم، يفتقد التحقق من صحة الأسلوب جزءًا منه. يطلب منا العديد من العملاء إجراء بعض الشوائب الرئيسية أولاً لإعداد الطريقة، ثم تعويض الباقي ببطء.

قياس الطيف الكتلي غير المتجانس
عندما يتم الإعلان عن دواء عام، يلزم إجراء تحليل نوعي وكمي شامل لشوائب العملية ومنتجات التحلل. يجب تأكيد موقع ومحتوى وبنية كل شوائب بواسطة منتج تحكم. وقد رأينا الإعلان عن معلومات أرسلت للمكياج، تسع مرات من أصل عشرة هي شوائب هذه القطعة ولم أفهمها.

دراسات الاستقرار
في حالة الاستقرار طويل الأمد- والاختبارات السريعة، من الضروري تحديد منتجات التدهور السائدة وما هو الاتجاه في المحتوى. مع التحكم في الشوائب، من الممكن تحديد الكمية ومراقبتها بدقة. كان أحد العملاء يقوم باستقرار تحضير السوماتوستاتين، ووجد أن ذروة التحلل نمت بسرعة في ظل ظروف متسارعة، لذلك قمنا بتحليلها بواسطة MS وقمنا بتركيبها لتأكيد البنية، ثم شعر العميل بالارتياح للإبلاغ عنها.

اختبار إصدار الدفعة
بعد التسويق، يجب اختبار كل دفعة من API أو التركيبة للتأكد من المادة المعنية. تعتبر ضوابط الشوائب أدوات أساسية لاختبار الإطلاق.

معلومات عن إعلانات الأدوية العامة
تعد دراسات الشوائب جزءًا رئيسيًا من معلومات التسجيل. إن توفير بيانات كاملة لتحديد مواصفات الشوائب والتحكم فيها يقلل بشكل كبير من مخاطر إصدار المراجعة.

الحالة 1: شركة أدوية، برنامج الأدوية الجنيسة سومالوتيد
إنهم يقومون بتطوير نسخة عامة من السوماتوستاتين ويحتاجون إلى مجموعة كاملة من ضوابط الشوائب للتحقق من صحة الطريقة. قمنا بتخصيص 15 شوائب لهم: 6 ببتيدات مفقودة، 2 شوائب مؤكسدة، 1 دايمر، 2 منتج تقشير للأحماض الدهنية، 3 شوائب مرتبطة بسلسلة PEG، و1 شوائب إزالة الرطوبة. كان نقاء كل منها أعلى من 95%، مع بيانات MS وNMR. قال مدير المشروع: "شوائب السومالوتيد أكثر تعقيدًا من الببتيدات الأخرى، وخاصة PEG واحد، الذي كنا نبحث عنه في عدد من الشركات، لكنهم جميعًا قالوا إنهم لا يستطيعون القيام بذلك. لكنك تمكنت من القيام بكل شيء، وكانت البيانات كاملة، مما كان بمثابة مساعدة كبيرة." وبعد ذلك، تم بنجاح التحقق من صحة طريقتهم، وهم الآن يستعدون لتقديم الطلب.

الحالة 2: CRO، دراسة خاصة عن الشوائب في سلسلة PEG
لقد أجروا مشروعًا بحثيًا عالي الجودة حول السوماتوستاتين، والذي يتطلب تحليلًا شاملاً للشوائب المرتبطة بسلسلة PEG. لقد قمنا بشكل منهجي بتركيب الشوائب ذات الصلة بـ PEG-: الغياب التام لسلسلة PEG، وانخفاض طول سلسلة PEG إلى النصف، وأكسدة نهايات سلسلة PEG، وتقسيم سلسلة PEG إلى جزأين. تم تصنيع إجمالي 8 شوائب ذات صلة بـ PEG-. استخدم العميل عناصر التحكم هذه لإنشاء مجموعة كاملة من طرق الكشف عن شوائب PEG، والتي أصبحت أهم ما يميز معلومات التسجيل الخاصة به.

الحالة 3: دراسات الاستقرار، شركة التكنولوجيا الحيوية
كانوا يقومون بدراسة استقرار تركيبة السوماتوستاتين ووجدوا أن محتوى منتج التحلل يزداد بسرعة في ظل ظروف متسارعة، لكنهم لم يعرفوا ما هو. قمنا بتحليل العينة بواسطة LC-MS، وافترضنا أنها عبارة عن حمض دهني يتساقط من الشوائب في مكان معين، ثم قمنا بتركيبها بطريقة مستهدفة وتأكدنا من ذلك عن طريق المقارنة. لقد أنشأوا اختبارًا باستخدام عنصر التحكم هذا، وراقبوا بدقة اتجاه منتج التحلل هذا. لاحقاً، عند تقديم التقرير، تم التأكيد على هذا الجزء من البيانات من قبل الخبراء، وبسبب البيانات الصلبة، لم يتم إصدار أي تعويض.

يعد السوماتوستاتين منتجًا شائعًا جدًا، لكن دراسة الشوائب هي مهمة حساسة، خاصة الشوائب المرتبطة بسلسلة PEG ومنتجات تقشير الأحماض الدهنية، والتي لا يستطيع العديد من الشركات المصنعة التعامل معها. إذا كنت تقوم بإجراء بحث عالي الجودة أو تطوير عام للسوماتوستاتين، وتحتاج إلى التحكم في الشوائب، فمرحبًا بك للتحدث إلينا. لقد قمنا بالكثير من العمل، ونعلم ما هي الصعوبات، ونعرف كيفية التغلب عليها.