غانيريليكس أبي CAS 129311-55-3

غانيريليكس API CAS 129311-55-3|إنتاج خلات Ganirelix cGMP|واجهة برمجة تطبيقات خصم GnRH|علم الببتيد

Ganirelix API CAS 129311-55-3- مضاد GnRH لتحفيز المبيض المتحكم في الإنجاب. يوفر Science-Peptide Ganirelix Acetate وفقًا لمعيار cGMP، مع عملية ناضجة، وملفات تعريف شوائب واضحة، ودعم إعلانات الصين والولايات المتحدة الأمريكية وأوروبا، ويمكنه تفويض DMF. مرحبًا بك في الاتصال بنا.

يستخدم Ganirelix بشكل متزايد في مجال المساعدة على الإنجاب. يحتاج المرضى الذين يخضعون لعملية التلقيح الاصطناعي إلى التحكم في تحفيز المبيض لمنع إفراغ الجريبات المبكر. Ganirelix هو "المفتاح الدقيق" - سريع المفعول-، بدون "تأثير التوهج" - وهو في نفس فئة cetrorelix، وهو خصم آخر لـ GnRH. Cetrorelix، وهو مضاد آخر لـ GnRH.

 

تم تركيبه على شكل ديكاببتيد مع العديد من الأحماض الأمينية غير الطبيعية في التسلسل: D-Lys، D-Asn، D-Ala، D-Arg، L-Har (ارتفاع الأرجينين). تمنحه هذه التعديلات درجة عالية من الانجذاب لمستقبلات GnRH، ونصف عمر معتدل، ويمكن حقنه تحت الجلد مرة واحدة يوميًا. عادة ما يكون شكل الجرعة عبارة عن قلم حقن مملوء مسبقًا، والذي يمكن للمريض إعطاؤه في المنزل.

 

العلوم-لقد عمل الببتيد على واجهات برمجة التطبيقات الببتيدية لأكثر من 20 عامًا، ونحن نعمل على Ganirelix منذ عدة سنوات. تكمن الصعوبات في تركيب هذا الببتيد في إدخال عدة أحماض أمينية من النوع D- وL-Har، بالإضافة إلى فصل الشوائب أثناء التنقية. في الوقت الحاضر، لدينا إمدادات مستقرة من Ganirelix Acetate API من جرام إلى كيلوغرام، وقد تم تقديم FDA DMF، ونحن ندعم الصين والولايات المتحدة الأمريكية وأوروبا للإعلان. في طيف الشوائب، توجد مخططات تحكم ناضجة للأيزومرية التفاضلية (تبادل D/L)، والببتيدات المفقودة والشوائب المؤكسدة.

هل Ganirelix هو ديكاببتيد دوري؟ في الواقع، فهو عبارة عن ديكاببتيد خطي بدون روابط ثاني كبريتيد، مع بنية خاصة: القلة الأولى هي أحماض أمينية من النوع D-، وتحمل السلسلتان الجانبيتان من اللايسين في المنتصف مجموعات أسيلة مختلفة (adamantanecarbonyl وisonicotinoyl).

التطبيقات السريرية الرئيسية:

• تحفيز المبيض الخاضع للرقابة (COS): يستخدم في دورات التلقيح الاصطناعي لقمع ظهور ذروة LH المبكرة ومنع الإباضة الجريبية المبكرة. ابدأ في اليوم الخامس أو السادس من دورة التحفيز حتى يتم تحفيز الإباضة.
• الدمج مع هرمون FSH: في نظام الإباضة، يعمل Ganirelix على مقاومة هرمون GnRH الداخلي، مما يسمح بتحكم أكبر في تأثير هرمون FSH.
• ليس للعلاج طويل الأمد-: نصف عمر-قصير، مناسب للاستخدام على المدى القصير-فقط.
• من وجهة نظر واجهة برمجة التطبيقات (API)، يعد ملف تعريف الشوائب لـ Ganirelix مميزًا تمامًا: نظرًا لوجود أحماض أمينية متعددة من النوع D-، فإن الأيزومرية التفاضلية (على سبيل المثال، النوع D- يتغير مرة أخرى إلى النوع L-) هي الشوائب الرئيسية؛ بالإضافة إلى ذلك، مواقع الأسلة- ذات السلسلة الجانبية، إذا كانت الأسيلة غير مكتملة أو تم أسحلتها بشكل غير صحيح، فسيتم إنشاء سلسلة من الشوائب ذات الصلة. لقد بذلنا الكثير من الجهود في هذه المجالات.

1. أصبحت العملية ناضجة، مع وجود الأحماض الأمينية D-وثنائي الأسيكل في القلب
تكمن الصعوبات في تصنيع Ganirelix في حقيقة أن العديد من الأحماض الأمينية من النوع D- لا تقترن بكفاءة مثل الأنواع L-، ويجب ربط السلسلتين الجانبيتين من اللايسين بمجموعات أسيلة مختلفة (حمض الأدمانتان كربوكسيل وحمض الإيزونيكوتينيك)، على التوالي. استخدمنا الإستراتيجية التالية:

• تركيب المرحلة الصلبة-: إستراتيجية Fmoc، اقتران الأحماض الأمينية من النوع D- لفترات طويلة من الوقت، اقتران مزدوج إذا لزم الأمر.
• الحماية المتعامدة: تمت إزالة حماية الليسينين بمجموعات حماية مختلفة (على سبيل المثال، Mtt وDde)، وتم ربط مجموعتي الأسيل بشكل تسلسلي بعد إزالة الحماية لتجنب التفاعل - المتقاطع.
• التنقية: تم إجراء HPLC تحضيري متعدد الخطوات لفصل الأيزومرات التفاضلية والببتيدات المفقودة والمنتجات أحادية الأسيلة (تم إرفاق مجموعة أسيل واحدة فقط).
• Process validation data: the purity was stable above 99.0%, the proportion of diacylated product was >99.5%، وكانت الأيزومرة التفاضلية<0.10% in several successive batches.

2. مراقبة الجودة، مع التركيز على الأيزومرات التفاضلية والشوائب الأحادية
يتم تحرير كل دفعة للاختبار وفقًا لـ cGMP، والتي تغطي متطلبات USP/EP، بينما نولي اهتمامًا خاصًا لما يلي:

• النقاء: HPLC أكبر من أو يساوي 99.0%، الدفعة الفعلية 99.2%-99.5%.
• الأيزومرية التفاضلية: قد تتسابق الأحماض الأمينية من النوع D- إلى النوع L-. لقد قمنا بفصلهم على عمود حلزوني خاص مع التحكم<0.10%.
• الشوائب أحادية الأسكلة: مواد وسيطة تحتوي فقط على أدامانتان كربونيل أو أيزونيكوتينويل فقط. التحكم به<0.15%.
• الببتيدات المفقودة: المواقع المفقودة الشائعة مع عناصر التحكم، إجمالي الببتيدات المفقودة<0.5%.
• الشوائب المؤكسدة: التيروزين والتربتوفان بالتسلسل؟ لا يوجد تريبتوفان في غانيريليكس، لكن التيروزين قد يتأكسد، السيطرة عليه<0.10%.
• السموم الداخلية:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• يتم الاستقرار على المدى الطويل وبشكل سريع، مما يدعم فترة إعادة اختبار تتراوح من 24 إلى 36 شهرًا. يتم التحقق من صحة الأساليب.

3. موثقة بالكامل ومقدمة في DMF

• يمكن استخدام معلومات التقارير مباشرة: تقرير تطوير العملية (بما في ذلك المعلمات الرئيسية لخطوة ثنائي الأسييل)، وبرنامج وتقرير التحقق من صحة العملية، والتحقق من صحة الطريقة التحليلية، وبيانات الاستقرار، وتحديد ملامح الشوائب (الأيزومرات التفاضلية، والشوائب أحادية الأسكلة، وما إلى ذلك)، والتأكيد الهيكلي (NMR، MS، IR)، وسجلات إنتاج الدُفعات. التعاون مع عمليات تدقيق الموقع-.

تم تقديم DMF لدى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ويمكن الترخيص باستخدامه في الصين والولايات المتحدة وأوروبا.

4. سلسلة التوريد وتخزين المواد الخاصة

• يستخدم غانيريليكس عددًا من الأحماض الأمينية المتخصصة: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3)-OH، Fmoc-D-Lys(Mtt)-OH، Fmoc-Lys(Dde)-OH، بالإضافة إلى اثنين من كواشف الأسيلة. هناك عدد قليل من موردي هذه المواد، لذلك قمنا بتكوين مخزون آمن مسبقًا وقمنا بشرائه من مصدرين.

• منشأة التصنيع بمساحة 10 أفدنة، وفقًا لمعايير cGMP، وامتثال إدارة الغذاء والدواء الأمريكية/EMA/NMPA، وISO 9001:2015.
• مصنع التوليف: تخليق الطور الصلب آليًا، سعة 100 كجم
• ورشة التنقية: مجموعات متعددة من HPLC التحضيرية
• ورشة تجفيف بالتجميد-: 30 مترًا مربعًا +، ماكينة تجفيف بالتجميد الصناعي-
• المنطقة النظيفة: فئة ISO 7/8
• مختبر مراقبة الجودة: HPLC، UPLC، LC-MS، GC، الأعمدة اللولبية
• نظام الجودة: التحكم في التغيير، إدارة الانحراف، CAPA، تدقيق الموردين، مراجعة الجودة السنوية. تعاونت مع FDA وEMA وNMPA في-عمليات تدقيق الموقع.

شركة أدوية محلية، تقييم اتساق الحقن Ganirelix: كانت المواد الخام المستخدمة سابقًا تقلبات كبيرة في الأيزومرة التفاضلية. لقد قدمنا ​​ثلاث دفعات للتحقق، وتم تثبيت الأيزومرة التفاضلية عند أقل من 0.06%، كما قدمنا ​​أيضًا تأكيد التحكم والهيكل. لقد اجتازوا التقييم بنجاح، ويقومون الآن بالشراء بشكل ثابت كل شهر.

شركة أدوية عامة أوروبية: تحتاج إلى Ganirelix API لحفظ ملفات ANDA. لقد قمنا بتفويض DMF وتعاوننا مع تدقيق EMA. ركز المدقق على التحكم في الشوائب أحادية الأسكلة - وقد قدمنا ​​استراتيجية حماية متعامدة وبيانات التحقق من صحة إزالة التنقية. لقد تم اجتياز عملية التدقيق وتم توفير واجهة برمجة التطبيقات (API) حصريًا من قبلنا.

شركة أدوية أمريكية: تقوم بتطوير قلم الحقن Ganirelix المعبأ مسبقًا، ويحتاج إلى درجة نقاء عالية، ومنخفض API للسموم الداخلية. قمنا بتوريد أربع دفعات متتالية بنقاء 99.3%-99.5% والسموم الداخلية<0.05 EU/mg (stricter than the standard). They were directly used in the production of preparations and passed the FDA's on-site inspection.

Ganirelix هو دواء رئيسي في المساعدة على الإنجاب، مع بنية معقدة ومتطلبات عالية للتحكم في الشوائب. لقد تراكمت لدينا سنوات عديدة من الخبرة في هذا النوع، وعملية مستقرة ووثائق كاملة. إذا كنت تقوم بتطوير مستحضرات Ganirelix وتحتاج إلى واجهات برمجة التطبيقات، فلا تتردد في الاتصال بنا.